房水的产生及循环途径（眼房水的产生及其循环途径）

眼睛是人类最敏感的器官，一般通过其精密的功能结构避免外来异物侵扰或清除外来异物。眼睛的重要性不言而喻，但眼部疾病也不胜枚举。目前已知的眼部疾病高达500余种，常见的如屈光不正（近视、远视、散光）、干眼症、白内障、青光眼（原发性、继发性、先天性）、黄斑变性等，后三种被世界卫生组织（WHO）认定为三大致盲性眼病。

眼部疾病覆盖的人群较为广泛：从易患干眼症、屈光不正的青年人，到易患青光眼及白内障的老年人，且随着人类用眼方式的改变，以及老龄化的进一步加剧，中老年人眼科疾病的发病率呈持续增高趋势。眼部疾病不仅严重扰乱着人们的生活，还极其影响着人们的健康，在诸多的眼科疾病的治疗方法中，药物治疗无疑发挥着举足轻重的作用。

众所周知，研究药物与机体的相互作用主要有两个层面，一方面是研究药物对机体有益/有害的效应，即药效学（PD）/毒理学（Tox）；另一方面是研究机体对药物的处置和作用，即药代动力学。这两者构成了药理学研究或新药药理学评价的两个主要方面。其中，药代动力学是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药、局部给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量时”变化的动态规律。药代动力学在新药研发和评价中起着重要的桥梁作用，如：筛选代谢性质佳的候选物；为药效和毒性研究提供物质基础；为药物制剂学研究提供优化方案；为临床试验设计提供依据，确定临床用药方案、预测药物的疗效和毒性以及指导临床合理用药。

由于眼睛具有精密的结构，受到解剖、生理的屏障作用以及体循环的保护作用，使得眼科用药表现出独特的药代动力学特点。因此，有必要了解眼科用药的药物代谢动力学特点。

本文将从眼主要解剖结构及基本特性、眼部疾病治疗药物、眼部主要结构与药物的相互作用特点、眼屏障对药物的作用、药物的眼内过程、动力学模型以及生物分析实例等几个方面进行简述，以期阐明眼科用药的药代动力学特点。

眼解剖结构及基本特性

了解眼科药物药代动力学特点的前提要清楚眼部的基本解剖结构。如图1所示，眼球壁分三层，外层是纤维膜；中膜为色素膜、血管膜或葡萄膜；内膜为视网膜。眼球以晶状体后面为界，分为眼前区和眼后区两个部分。

图1 眼的主要结构及其屏障作用[1-2,6]。I 角膜是药物转运至眼前区的重要途径；II 视网膜色素上皮细胞和视网膜毛细血管内皮细胞是全身给药的屏障；III 玻璃体给药方式。药物通过静脉血进入眼前区然后扩散至虹膜表面（2）或者进入房水循环。（3）药物可从玻璃体被清除进入前房（4）或者进入血-视网膜屏障。

1. 眼前区

眼前区由角膜、结膜、虹膜、睫状体、晶状体组成，其中充满房水。眼前区常见病变有白内障、青光眼、葡萄膜炎。

眼球壁外层的前1/6透明区为角膜，后5/6不透明区为巩膜，两者移行处为角巩膜缘。角膜略呈椭圆形，角膜无血管，表面为泪膜。角膜由上皮层、前弹力膜、基质层和内皮层组成。上皮层为疏水性；前弹力膜为非细胞性的胶样薄膜（10微米）；基质层为亲水性；内皮层为连接疏松的单层细胞，具疏水性。泪膜由可减少蒸发的油脂表膜、含有酶和杀菌物质的中间水液层以及含有多种蛋白、可以提供润滑和保护角膜作用的黏液层组成。泪液的排泄途径为经泪点到泪小管到泪囊后，通过鼻泪管到达下鼻道。

结膜属于眼附属器，为薄且透明的粘膜组织。由结膜形成的囊状间隙为结膜囊。穹窿部结膜有副泪腺。结膜组织学上可分为上皮层和固有层，固有层中富有淋巴细胞。结膜中还富含小血管。

虹膜为褐色圆盘形膜状组织，虹膜由前向后分为五层：与角膜内皮细胞相延续的为内皮细胞层；由成纤维细胞和黑色素细胞构成前界膜，无血管；基质层是由疏松结缔组织构成，有血管、神经、色素细胞及瞳孔括约肌组成；色素上皮层含黑色素；内界膜与睫状体、视网膜的内界膜相延续。

睫状体是连接虹膜和脉络膜的中间部分，前端与虹膜根部附着，后端与脉络膜相接。睫状体上皮细胞间紧密连接的这种结构是血-房水屏障的重要组成部分。

晶状体为富有弹性、透明的双凸结构，位于虹膜后面和玻璃体前，由晶状体悬韧带将其与睫状体相连，维持晶状体的位置。晶状体会随着年龄的增长变大变厚，弹性下降。

角膜后面与虹膜、晶状体前面之间的空间称为前房。虹膜后面、睫状体前端、晶状体悬韧带和晶状体侧面的环行间隙称为后房。前房角位于角膜、巩膜、虹膜根部的间隙，是房水循环中重要结构之一。前后房中充满房水，房水为无色透明液体，由睫状体中的非色素睫状上皮细胞产生。循环途径为：睫状上皮细胞产生后进入后房，通过瞳孔进入前房、小梁网，进入施莱姆（Schlemm’s）管后到达集液管，最后通过房水静脉到达睫状前静脉。房水与血浆最大的不同是，房水中蛋白水平低，抗坏血酸盐浓度高。

2. 眼后区

眼后区占眼部的2/3，包括玻璃体膜，以及所有在它后面的结构，包括：巩膜、脉络膜、视网膜、玻璃体、视神经，玻璃体腔中充满了玻璃体液。眼后区常见病变有老年性黄斑变性、视网膜色素变性、糖尿病性视网膜病变以及青光眼引起的视神经病变等。涉及视力损伤和不可逆性的失明等疾病皆为眼后区相关疾病。炎症和纤维化等症状也与眼后区功能失调和眼组织损伤有关。

巩膜由致密的胶原纤维和弹力纤维构成，质地坚韧，不透明，乳白色。由巩膜上层、巩膜实质层和巩膜棕黑板组成。巩膜上层含有较多小血管。实质层由胶原纤维束、纤维细胞及基质组成。巩膜棕黑板是巩膜的最内层，也是脉络膜上腔的外侧壁，此层由较多的色素细胞及含有色素的巨噬细胞的微细胶原纤维束组成。由于眼压作用，通过巩膜的液体有典型的持续外流的性质。

玻璃体为无色透明的胶体，玻璃体没有血管和神经，且不能再生，营养来自脉络膜和房水。

脉络膜由视网膜前端的锯齿缘开始，直到视神经周围，含有丰富的血管，为视网膜供应营养和氧气。

视网膜为一透明薄膜，紧贴在脉络膜内面。主要由视网膜色素上皮细胞、视细胞、双极细胞、节细胞、水平细胞、无长突细胞、网间细胞和Muller细胞等组成。视网膜中央动脉供应视网膜内五层及视盘表面神经纤维的营养。视网膜是人体内代谢最为活跃的组织。

眼科疾病治疗药物

美国是全球最大的眼科药物市场，欧洲紧随其后，其次是亚太地区，发展中国家眼科药物市场潜力很大。与此同时，眼科药物产品也逐渐呈现出了细分化和多样化的特点。眼科用药市场细分领域可分为，眼用抗感染、眼用皮质类固醇、眼用抗病毒、抗青光眼、抗过敏、眼用麻药、润滑剂、诊断剂、白内障、眼部抗新生血管等。十多年前，眼后区相关疾病的治疗仅仅依赖于传统的治疗手段如玻璃体切割术、激光和光动力疗法。随着抗VEGF药物治疗的出现，为治疗新生血管性眼病开辟了新的方向。FDA批准的用于眼科疾病治疗的且尚在临床应用的药物如表1所示。除此之外大部分的视网膜病变无药可治，尤其缺少与神经元和神经胶质退化相关的药物。

表1 FDA批准的眼科疾病治疗药物（2000年至今）

眼科药物的剂型和给药途径

传统眼科制剂的剂型有水溶液、悬浮液、眼膏，在泪液冲洗、瞬目、鼻泪管的引流而被快速清除，药物在眼部的吸收受限，生物利用度较低；缓释给药系统以及软接触镜等新型药物递送系统，提高了舒适性、降低了刺激性，并且可减少全身吸收带来的不良反应，为眼科疾病的治疗带来了应用方便、疗效持续、不良反应少等优势，因而得到了较为广泛的应用。

眼科用药给药途径包括全身给药方式和局部给药。

1. 全身给药

治疗眼病可采用的全身给药方式，即通过口服、肌肉注射和静脉注射，使眼组织达到有效的药物浓度。但是多数药物能够到达眼内的浓度极其有限。最常用的有口服和静脉注射碳酸酐酶抑制剂，还有某些抗生素（如ciprofioxacin）和类固醇也可以通过口服进入眼内。全身给药方式由于血-眼屏障作用使得药物难以在眼组织蓄积足够的起效浓度，且易发生毒副作用，所以大部分眼科用药以局部给药方式为主。

2. 局部给药

眼局部给药可以避免肝脏首过效应，药物可在局部发挥作用而达到治疗目的。但局部给药因多种生理机制或者化学屏障的作用也表现出较低的生物利用度（＜5%），如角膜前的泪膜屏障、角膜、结膜囊有限的容量、泪液排泄、泪反射、血-眼屏障作用等均会增加药物的清除。眼局部给药包括：局部滴眼用药（滴眼液、眼膏、眼用凝胶）、眼周注射、眼球内注射。

局部滴眼：因作用更加直接，无创、副作用小，局部滴眼给药是治疗眼前区病变的首选途径。

眼周注射：眼周注射给药方式包括球结膜下、球周、球后给药。球结膜下注射适用于眼前段病变；球周注射适用于虹膜睫状体部位的病变；球后注射适用于眼后段以及视神经疾病。眼周给药方式可通过跨巩膜途径、体循环途径、脉络膜血管循环将药物直接送到眼后区，达到相应疾病治疗的目的。眼周注射给药方式的优点是可绕开结膜和角膜上皮对药物吸收的屏障作用，使药物在短时间内在虹膜、前房和晶状体后达到有效的治疗浓度水平，并且作用持久。但缺点也显而易见，结膜下注射会引起疼痛、瘢痕的形成，球周注射可能带来药物沉积的问题，球后注射可能引起出血或者眼球及视神经损伤等，患者依从性差。

眼球内注射：眼球内注射包括通过前房、玻璃体注射给药，主要适用于眼内炎症、感染、视网膜黄斑疾病等治疗。眼球内注射给药方式无血-眼屏障的影响，作用直接，药物可直接到达病变部位发挥作用，所需药物剂量低、疗效好；但易发生眼内感染、渗出、凝血、视网膜脱离、晶状体损伤、药物毒性等。玻璃体注射给药目前是大分子药物临床应用的主要给药方式。

眼科药物药代动力学

1. 眼部各主要结构的药物代谢特点

药代动力学主要研究机体对药物的作用，由于眼的构造不同于其它器官，我们以眼部结构对药物的处置特点这个角度作为切入点，下文将首先从泪液、角膜、结膜、前房、玻璃体、巩膜和眼后其它区域与药物相互作用的特点进行介绍，进而了解药物在眼部的命运。

泪膜

泪膜在角膜的表面，滴眼给药的药物进入眼内首先要通过泪膜，并且会通过多种机制清除，最常见的是药物通过眨眼外流，以及通过鼻泪管途径排除。正常泪膜中泪液的体积为7~10 μL。一滴滴眼液的体积一般为40~70 μL，如果不眨眼并且缓慢滴入，最多可以容纳体积达30 μL。所以，滴入结膜的大部分药物有80%-90%从鼻泪管排出，只有不到5%的药物能到达眼内。研究表明，通常药物在兔子角膜表现出更好的吸收特性。主要原因有：不同种属的眨眼速度和泪液更新速率具有一定差异，从而会影响药物在眼表的动力学。人和兔相比，由于人的眨眼（360~900 vs 4~5次/h）和泪液更新速率（每分钟16% vs 7%）比兔子快，并且人对刺激物会表现出更强的反应，会加速药物的稀释和清除。另外，兔子的角膜的表面区域比人的大，并且角膜比人的角膜薄，相比人，药物更容易透过兔子的角膜上皮细胞。

影响鼻泪管排泄的因素有：（1）灌注体积：体积越大，排泄速率越快；（2）粘度：药物粘度大会增加在结膜囊的停留时间；（3）pH：泪液的生理pH是7.2-7.5，酸性或者碱性药物减少吸收增加排泄，眼科制剂一般需要与泪液等渗，一般pH范围是7.0-7.7；此外，药物及其制剂的性质（pKa、分子量、防腐剂等）也会影响药物排泄；泪液成分的改变会导致泪膜不稳定，缩短药物在结膜囊驻留时间。

角膜

疏水性的角膜上皮层和内皮层只允许脂溶性药物通过，这极大地限制了泪液中药物向前房的渗透，为水溶性药物进入眼内的主要屏障。药物通过角膜上皮细胞包括两个途径：脂溶性药物的细胞间途径或者水溶性药物的细胞旁路途径。而离子化的水溶性药物比脂溶性药物更容易穿过亲水性的基质层。理论上，水溶性和脂溶性药物通过角膜都会受到限制，但是实际上，基底层所发挥的作用较小。

结膜

结膜上皮较角膜具有更高的可渗透性, 同时其表面积为角膜的数倍（17倍），即使是亲水性药物和大分子药物同样可较好地渗透通过结膜。目前, 通过球结膜的给药方式正在得到更多的关注。结膜在局部用药的吸收中扮演重要角色，但结膜囊的容积仅为15－30 μL (取决于眨眼)，使得能通过结膜吸收的药物量十分有限。此外，药物还可通过结膜囊浅静脉丛、睑缘血管及淋巴吸收进入体循环，从而降低其在结膜的生物利用度。眼周注射可以避免泪膜和结膜的屏障作用。

前房

通过角膜吸收后的药物会进入前房，一旦药物达到前房，便可以分布到虹膜和睫状体，还可通过房水和扩散作用经葡萄膜进入体循环。但通常只有少量的药物可进入房水，并且很难到达眼后区，所以房水浓度可作为衡量药物经此途径进入眼内药物浓度的指标。房水对于药物的代谢起到重要作用，它不仅可以通过扩散作用将药物送达眼内组织，还可通过快速循环，促进药物的排出。通常，脂溶性药物比水溶性药物更易被清除。此外，房水中存在的酯酶和溶酶体在氨基酸药物的代谢中发挥重要作用。在房水的药物的半衰期都较短。

玻璃体

玻璃体内给药的方式可将药物直接注入到玻璃体腔和视网膜，可保证在玻璃体和视网膜聚集较高的药物浓度，并且通过RPE的屏障作用避免了体循环可能带来的毒性。药物进入到玻璃体腔内后会花几个小时的时间扩散至整个玻璃体。起始剂量、分布容积、消除速率决定了玻璃体腔内的药物水平。通常，小分子药物相比于大分子药物在玻璃体内分布得快。大分子量和亲水性的药物在玻璃体内的半衰期更长。人与动物存在种属差异之一，玻璃体会随年龄的变化而改变（随着年龄增长，玻璃体会逐渐失去粘性），使得玻璃体动力学特征研究具有一定的挑战。

巩膜

相比于角膜和结膜，巩膜对大部分的药物有较好的通透性，因为药物通过巩膜不依赖于药物的脂溶性，而是由分子的大小决定的，即使是蛋白质等大分子药物也可以通过巩膜。结膜下给药，药物可以到达脉络膜，但是由于屏障作用，使得药物通过巩膜到达脉络膜的过程极为复杂。另外，带电性也影响跨膜作用，带正电荷的分子跨巩膜能力差，可能由于其与膜上带负电荷的蛋白多肽结合导致的。巩膜中含有相对高水平的黑色素，与黑色素的结合作用是药物跨巩膜过程中的一个重要步骤。游离药物可以持续跨膜，结合药物可以作为储备，持续缓慢释放药物。

眼后其它区域

不同于角膜，眼后组织会有血流通过，药物可通过体循环或者淋巴进行消除。脉络膜血管的血流量较大，血管通透性高，又由于有视网膜色素上皮细胞的限制作用，药物可轻易进入脉络膜血管的外间隙，但较难通过视网膜色素上皮层及视网膜内皮细胞层，从而阻碍药物到达药效作用部位，同时也造成了药物的流失。脉络膜和视网膜色素上皮细胞中含有黑色素，药物可以与黑色素发生结合，使得游离型药物浓度降低，会影响药物在靶器官发挥作用，或者使药物缓慢释放至周围的组织中，延长药物在靶器官的作用时间。

2. 眼屏障对药物的作用

眼部对药物的屏障作用可以分为生理屏障和解剖屏障，以局部和全身给药必须克服这种屏障作用才能到达视网膜和玻璃体。生理屏障包括泪液的更新、鼻泪管排泄、眨眼。解剖屏障包含了静态和动态屏障。静态屏障包括角膜上皮、间质细胞、血-房水屏障、巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、血-视网膜屏障；动态屏障包括血液、房水、淋巴、泪液。如图2所示。

图2 眼屏障示意图

血眼屏障

传统意义上，血-眼屏障（bloodocular barrier, BOB）是由BAB和BRB组成的。BOB负责维持眼内液体和房水平衡，并控制房水的流入流出，进而维持眼内压力。

BAB由葡萄糖内壁细胞构成，与睫状体非色素上皮细胞、后虹膜上皮细胞、虹膜的毛细血管内皮层紧密连接。BAB可限制药物分子由血液进入前房。在眼发生炎性病变、眼科手术、创伤或者血管性疾病均可使该屏障的完整性可受到破坏，血中的蛋白漏入前房和后房，使得房水会发生浓集。BAB在限制分子扩散方面的机制不同于BRB，注射给药后，像胰岛素、氯化物、蔗糖、钾、钠、尿素、蛋白质以及一些抗体可以通过睫状体循环到达玻璃体前，然而这些物质由于BRB的屏障作用不能直接到达视网膜。

BRB由RPE及视网膜血管壁紧密连接构成（如图3所示），可阻碍药物通过虹膜睫状体毛细血管从血液进入房水。水溶性物质和大分子物质不易通过BRB。RPE是药物转运的主要屏障：玻璃体注射给药由于RPE的作用可降低全身毒性；RPE尤其阻碍大分子、正电荷的药物到达脉络膜。BRB类似血-脑屏障，是视网膜的关键部位，一旦BRB损坏，视力就会受损。

图3 视网膜细胞的结构[8]。BRB（A）和外层色素上皮细胞（B）

其它屏障

粘蛋白是一种类似凝胶的结构，在结膜和角膜上，可对眼睛起到保护作用的同时，对药物的吸收有限制作用。并且黏蛋白会影响大分子药物的扩散。

血眼屏障毛细血管内皮上表达的外排转运体、多药耐药相关蛋白、以及乳腺癌耐药蛋白会影响药物的吸收，也是一种重要的屏障。

3. 药物的眼内过程

局部眼科用药的眼内过程研究在眼科药物研发和临床治疗上发挥重要的作用。本文是以眼作为一个特殊整体，依据眼部结构与药物相互作用的特点，总结了药物的眼内过程，所涉及的药物在眼部的吸收、分布、代谢和排泄为广义概念，有别于体循环中相应的具体概念。

吸收

药物需到达靶部位发挥疗效，首先经历的过程是吸收。当局部滴眼给药时，主要是通过角膜和非角膜两条途径吸收，如图4所示。角膜途径即为经角膜到达前房，非角膜途径是指经结膜、Tendon 's组织和巩膜到达前房。角膜是限制眼表给药时的药物吸收进入眼内的主要因素。眼表给药时，药物先进入结膜囊，一部分通过鼻泪管、结膜囊的毛细血管及淋巴进入体循环，一部分与泪液混合进入角膜，再由结膜、巩膜吸收。到达前房水的药物可分布到虹膜和睫状体，还可通过房水和扩散作用进入体循环。大部分眼表给药药物通过鼻泪管排泄进入体循环，导致生物利用度降低或产生不良反应。少部分药物会通过结膜吸收到达巩膜、虹膜甚至眼后区。结膜下注射的药物会经巩膜吸收进入眼内。通过玻璃体注射给药则可以使药物直接作用于玻璃体与视网膜，具有药效作用直达靶部位的优势。然而，由于视网膜色素上皮的屏障限制，玻璃体内注射的药物也难以通过RPE到达脉络膜。

图4 眼表局部给药药物的眼内过程[10]

分布/转运

药物可以从前房分布到葡萄膜和晶状体，由于晶状体组织较为紧密使得药物向晶状体组织分布的速度很慢。玻璃体注射方式下，药物可以随着眼球的活动和通过玻璃体腔内的扩散对流作用促使药物进行分布。总体来说，药物在眼组织分布较慢。动物实验表明在房水中的表观分布容积范围较大，从250 μL到2 mL。药物可与泪液中的蛋白（泪液中含有机体0.7%的蛋白）发生结合作用，还会与虹膜、睫状体、巩膜、脉络膜和RPE中的黑色素结合。结合后的药物会逐渐释放游离药物至周围组织细胞中，从而延长药物在靶器官的分布和发挥作用时间。

此外，视网膜中表达大量的转运体，如核苷转运系统（ENT1、ENT2、CNT1和CNT2），有机阴离子转运体（OATP），ABC转运体（P-gp、MRP、BCRP），除了调节生理功能外，还参与了药物的外排或内摄等转运过程。

代谢

在角膜、虹膜、睫状体以及视网膜中表达了许多药物代谢酶，如细胞色素P450酶（CYP450）、乙醛氧化酶、醛/酮还原酶、环氧酶、单胺氧化酶、水解酶等，药物会在这些代谢酶的作用下发生代谢失活。在角膜上皮细胞中有酰胺酶和酯酶，可以把前药作为底物。角膜中还有氨基肽酶和其它的肽水解酶。还有报道表明眼组织中含有不同的II相结合酶如葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）、谷胱甘肽转移酶（GSTs）。在5周大的动物中，发现CYP2b2和CYP3a1在晶状体中高表达。此外，还有关于CYP和磺酸转移酶的表达水平会随着年龄的增加而下降、UGTs和GSTs会随年龄增加而升高的报道。眼表给药的药物主要通过角膜和睫状体中的酶代谢，全身或者眼周途径给药的药物一般是通过视网膜中的酶进行代谢；还有些药是通过葡萄膜或者虹膜的血管摄取后发生代谢消除的。

排泄

药物在接触眼表时可发生流失，可随着泪液的循环快速流入鼻泪管进行排泄，还可通过结膜囊的局部毛细血管进行排泄。进入房水的药物或者是玻璃体内注射药物的排泄途径有眼前和眼后两个主要清除途径。眼前区清除途径为房水循环、吸收进入虹膜血管系统或与角膜重新平衡；大部分的药物是通过眼前区清除途径进行排泄。药物在房水中排泄有两种机制参与，一是通过房角、巩膜静脉窦的转运，这个途径的消除速率约为3 mL/min；二是前葡萄膜上的血流转运，这个途径较慢，并且依赖于药物穿过血管内皮细胞壁的能力，脂溶性药物排泄得更快。眼后区的清除途径即为通过视网膜血管系统运送至眼后区通过脉络膜、体循环或者淋巴进行消除（如图5所示）。脉络膜血流量大，药物在脉络膜的系统清除水平非常高。眼后区排泄途径局限于分子量小的、脂溶性的药物通过被动扩散穿过BRB，大分子药物不容易透过视网膜，主要是通过房水流入前房到结膜进行排泄。

图5 玻璃体内给药的消除方式[11]

4. 动力学模型

在眼科药物研发过程中，需密切关注药物在靶部位维持有效浓度及其机制，动力学模型的运用尤为重要。动力学模型在优化药代动学给药方案，预测靶组织中的药物浓度，提供相关药物浓度数据，评价药效和安全性以及对特定人群眼组织的分布等具有重要意义。目前，房室模型和PK仿真模型在眼科用药的动力学研究中均有应用。

房室模型

房室模型是依据药物的浓度用数学方程预测药物在组织/体液中的处置过程。前提是需要知道药物通过各个组织和器官的特点以及药物从主要房室消除的途径。通常，全身给药方式的药代，血作为中央室，药物主要从血中进行消除。

对于眼科用药，如滴眼液，特点为吸收有限，吸收是通过角膜、巩膜和房水进入眼组织；大部分的药物会通过结膜和鼻泪管消除。有很多关于基于机制的吸收模型的报道，不同模型有不同的假设前提，以及不同的应用。

一室模型是最简单的模型，以结膜或者泪液表示单室（如图6所示）。给予水溶性药物后，药物快速与泪液混合，随泪液转运的过程依赖于药物浓度。

图6 一室模型[6]

99%的药物在结膜前流失，大部分药物通过结膜和鼻泪管排泄进入体循环。一旦药物进入体循环，会分布至全身各处，也就是外周室，进行代谢和排泄。药物在眼部的排泄途径也影响局部组织的药物浓度。因此，房水和玻璃体药物浓度为非均质，在周围组织清除速率的差异使得分布较为复杂。然而，如果1%的药物通过角膜上皮屏障进入基质，则角膜作为第二个房室，如图7所示的二室模型，以角膜前作为一室，角膜作为二室。还有研究者以泪液和房水作为两室，模型描述了从两个房室进入和排泄的过程。药物浓度尽可能在泪液和角膜达到平衡，并且不会再向内扩散。同样，药物从角膜向房水的扩散与泪液向角膜的扩散是一样的，但房水中会分布较大部分药物的情况除外。

图7 二室模型[6]

药物经眼表面通过前房水、后房水、视网膜/脉络膜/虹膜包括玻璃体三条途径进行转运时可采用三室模型，如图8所示的三室模型是角膜前、角膜和房水。三室模型在肽类药物的眼科药物药代研究中已有应用，如胰岛素、胰高血糖素、促黄体激素释放激素等。

图8 三室模型[6]

如图9所示的四室模型包括结膜前、结膜、前房和储备池。有研究者研究了毛果芸香碱在兔眼的PK模型，结果表明，角膜作为药物的储备池，同时也发挥屏障作用。

图9 四室模型[6]

五房室模型有将角膜前、角膜上皮、角膜间质上皮、房水和储备池作为房室的，还有是将角膜前、角膜、房水、晶状体和虹膜作为五室。后者的药物在各个房室的转运均为双向，同时，消除途径主要是房水和虹膜。此外，还有更为复杂的六室模型。

图10 五室模型[6]

PK仿真模型

由于血-眼屏障的存在，药物从血液中分布到眼部的房室模型在药物研发中尤其重要。图11是评价眼科药物通过体循环到达玻璃体的QSPR（Quantitative Structure Property Relationship）模型。该模型结合了在眼部分布清除的计算值，系统中游离药物浓度，以及简单的药代模型，综合对药物进行评价。

图11 药物从体循环分布到玻璃体的房室模型[17]

生物分析

如前文所述眼部结构的特殊性以及医学伦理学等原因，限制了人眼的药代动力学研究研究。相比在手术中获取部分角膜、房水、玻璃体等组织用于药物浓度的检测，对于泪液样本，相对容易获取，所以被广泛应用于滴眼液的研发中，通过测定药物在泪液中的浓度了解药物在泪液中存留时间的长短，进而有助于解释药效作用的发挥。同时，对体循环中药物浓度的研究，可为安全性评价提供物质基础。一般说来，滴眼入体循环的药物浓度非常低，但是，随着液质联用技术的快速发展，对滴眼液的血中药物浓度检测已成为可能。

我们采用液质联用仪（AB 5500）同时检测了滴眼给药后患者体内的血浆药物浓度以及泪液药物浓度。泪液样品的获取具有一定的特殊性，是采用市售眼科用试纸条，取样时将试纸条弯折放入下结膜囊内收取含药泪液。由于人真实空白泪液样本获取有限，因此采用与人体泪液组成相似的人工泪液作为空白基质进行方法学的建立和验证，同时还采用真实泪液验证了方法的专属性、选择性、提取回收率以及最低定量限证明了可以应用替代基质人工泪液进行真实样本的分析。此外，研究发现，药物容易与试纸条发生吸附作用，且受温度影响，加入含甲酸的提取液后可有效地避免了这种吸附作用，可以实现泪液中药物浓度的准确定量。泪药浓度时间曲线及血药浓度时间曲线如图12所示。研究结果为该创新药物首次人体实验的安全性、耐受性研究提供了准确、可靠的数据。

图12 临床健康受试者泪液药物和血浆药物浓度-时间曲线（Mean±SD）[18]

结语

随着中国老龄化社会的到来和老年人眼科疾病基数的不断增长，国家医疗保障体系的建立健全，眼科疾病治疗水平和用药意识将逐步增强。同时，随着科研人员对眼科药物代谢的深入研究，将为眼科临床合理用药提供指导和帮助。

参考文献[1] Worakul N, Robinson JR. Ocular pharmacokinetics/pharmacodynamics[J]. Eur J Pharm Biopharm. 1997, 44(1):7183.[2] Urtti A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2006, 58(11):11311135.[3] Sapna G, Benjamin C D, Igal G, et al. Ocular Disease [J]. The Autoimmune Diseases, 6th, 2020, 1035-1049.[4] FDA. website:

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